挑戰(zhàn)10億美金銷售：為何說這些領(lǐng)域有可能誕生重磅炸彈級藥物？

來源：醫(yī)藥網(wǎng)

國內(nèi)企業(yè)想要打造“重磅炸彈”級的藥物，第一要解決的可能是研發(fā)層面的問題，第二要解決的、也是必不可少的，是全球市場營銷能力的提升。上個世紀，每當有一個或一批重要靶點被發(fā)現(xiàn)和確認，都會伴隨一批“重磅炸彈”級藥品的誕生，可見一個藥物在銷售上的成功，一定程度上也是其臨床意義的直接體現(xiàn)。那么，當前重磅炸彈藥物主要集中在什么領(lǐng)域，下一個會誕生重磅炸彈藥物的領(lǐng)域，又在哪里？

01炙手可熱的腫瘤市場？

2018年全球銷售額過十億美元的品牌產(chǎn)品共141個。抗腫瘤藥依然是“十億”美元銷售額的?？停?6個產(chǎn)品銷售額過十億，單抗類的12個，替尼類的8個。其中市場規(guī)模最大的產(chǎn)品是來那度胺，其次是PD-1納武單抗。

來那度胺為多發(fā)性骨髓瘤（MM，multiple myeloma）國內(nèi)外主要指南推薦的一線、二線首選用藥，首選維持和持續(xù)用藥，是主要治療用藥。多發(fā)性骨髓瘤是一種血液惡性腫瘤，國際骨髓瘤組織（Myeloma.org）數(shù)據(jù)顯示，全球約有75萬名多發(fā)性骨髓瘤患者，GLOBOCAN 2018報道我國每年新增MM患者20066人。通過上述數(shù)據(jù)可初步預計我國多發(fā)性骨髓瘤總患者超過10萬人。10萬人如均得到規(guī)范治療，根據(jù)流行病學預估整個骨髓瘤用藥市場規(guī)模可高達100億元。

然而國內(nèi)的來那度胺銷售卻一般，2017年9月，新基將其旗下包括來那度胺在內(nèi)的三個抗癌產(chǎn)品運營權(quán)，全部轉(zhuǎn)讓給了百濟神州。百濟神州2018年年報顯示，2018年三個產(chǎn)品總收入凈額1.31億美元。這主要是因為來那度胺2013年1月才獲批上市，但在2017年7月13日才被納入國家醫(yī)保談判目錄，2017年以前非醫(yī)保的市場增長有限。進入醫(yī)保后原研價格也由2799元（25mg/粒）調(diào)整至1101.99元（25mg/粒）。

2017年11月雙鷺藥業(yè)的仿制藥上市，2018年雙鷺藥業(yè)的年報未提及該藥全年銷售額，只有在2018年半年報顯示來那度胺2018年上半年銷售收入為4800余萬元。2019年另一家企業(yè)正大天晴和齊魯?shù)姆轮扑幧鲜校a(chǎn)品正式進入價格戰(zhàn)。上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)6月6日公告顯示齊魯?shù)膩砟嵌劝返膮f(xié)議采購價為189.5元（25mg/粒）。正大天晴6月13日將來那度胺山東省掛網(wǎng)價下調(diào)至188元（25mg/粒）。來那度胺雖然沒有進入第二批帶量采購目錄，但是隨著通過一致性評價的生產(chǎn)廠家增加，預計來那度胺在我國很難再造全球銷售的輝煌，可謂是“國外重磅，國內(nèi)慘淡”。

PD-1在我國面臨同質(zhì)化競爭嚴重并且各家都已經(jīng)打出了加快拓展適應癥、多靶點研發(fā)、聯(lián)合用藥等研發(fā)上的拓展策略。然而2019年的成績單顯示，外資企業(yè)在國內(nèi)斬獲頗豐，如默沙東PD-1單抗藥物Keytruda（帕博利珠單抗）上市至今在國內(nèi)的銷售額已經(jīng)突破了20億元。但相對應的，，信達在2019年半年報公布的2019年上半年P(guān)D-1信迪利單抗銷售收入3.32億，由此可見在國外重磅炸彈和國內(nèi)metoo/mebetter的藥品在國內(nèi)具有主場優(yōu)勢的市場中，國內(nèi)的產(chǎn)品未必能夠占有主場優(yōu)勢，即便是信迪利單抗由禮來負責銷售。

此外，在醫(yī)保局官網(wǎng)《協(xié)議期內(nèi)談判藥品部分（一）西藥》名單中，PD-1單抗只有信迪利單抗入圍。從7838元10ml：100mg/瓶）下降到醫(yī)保支付標準2843元（10ml：100mg/瓶）。預計信迪利單抗每年患者的治療費用從贈藥方案的16萬元下降到10萬元不到。

從這個案例可以看出，當國內(nèi)藥品市場的審批上市速度越來越和國外市場接軌，國內(nèi)的metoo/mebetter新藥在主場尚未有能力PK掉進口藥企，更別說是我國產(chǎn)品想要在國外市場贏得競爭成為重磅炸彈了。

想要腫瘤領(lǐng)域成為重磅炸彈，首先該適應癥的人群數(shù)較廣并且暫未有較好的藥品，例如小細胞肺癌。其次是具有足夠的臨床依據(jù)表明該產(chǎn)品的療效比同類靶點的產(chǎn)品有優(yōu)勢，這需要大量的臨床試驗數(shù)據(jù)的積累。最后，還要有全球的營銷能力，特別是產(chǎn)品盡可能在美國上市——雖然我國腫瘤的市場非常廣闊，但是國內(nèi)市場年銷售收入過六十億人民幣的抗腫瘤藥基本沒有。一些全球銷售規(guī)模較好但國內(nèi)銷售一般的適應癥更是需要在美國上市，例如類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等免疫系統(tǒng)用藥。

02傳統(tǒng)慢病市場

糖尿病藥共有13個產(chǎn)品仍屬于重磅炸彈，其中7個為胰島素，2個GLP-1，2個DDP-4，1個SGLT-2抑制劑，還有一個DDP-4+二甲雙胍。胰島素不容易仿制，原研藥產(chǎn)品能多年維持較高銷售額，新機制且較已上市產(chǎn)品更有臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品仍然有機會獲得重磅炸彈。

我國西藥年銷售額超過六十億元人民幣的兩個獨家產(chǎn)品其中一個就是諾和諾德的門冬胰島素。重磅炸彈想要維持較長的年限，就必須建立不能輕易被仿制的技術(shù)門檻。

傳統(tǒng)藥物中，高血壓的產(chǎn)品有三個原研產(chǎn)品銷售過十億美元，分別是氨氯地平、纈沙坦、纈沙坦+氨氯地平，氨氯地平的原研收入來自于中國和日本的貢獻，隨著中國實施帶量采購，預計全球的市場規(guī)模也受到波及。

高血壓能銷售過十億的基本都是過期原研藥，但如果有新機制更有臨床優(yōu)勢且安全性更好的新藥上市，該新藥就有望替代獲得重磅炸彈的市場，從糖尿病新機制藥物還是能獲得重磅炸彈的地位就可以證實傳統(tǒng)慢性病如果有新的靶點機制并且較已上市的藥品有臨床優(yōu)勢，該類藥物新機制新藥想再出“十億”的重磅炸彈產(chǎn)品難度不大。

03多機制復方制劑

HIV抗病毒藥共有10個產(chǎn)品超過10億美元，其中五個來自吉利德，并且都是固定劑量復方制劑，例如恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺，恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺+利匹韋林，恩曲他濱+富馬酸替諾福韋。本次新冠疫情的被寄以厚望的產(chǎn)品瑞德西韋也是來自吉利德，可見吉利德在HIV領(lǐng)域的積累，吉利德儲備了大量的抗病毒化合物才可以將復方組合玩的轉(zhuǎn)。

呼吸領(lǐng)域如慢性阻塞性肺疾病也有6個產(chǎn)品進入“十億美元俱樂部”，其中阿斯利康和葛蘭素史克各占2個。阿斯利康的布地奈德在中國也有六十億元人民幣的收入，其適應癥不僅僅是慢性阻塞性肺疾病，還包括哮喘、過敏性鼻炎等。慢性阻塞性肺疾病也有3個固定劑量復方制劑超過十億美元。

丙肝類產(chǎn)品共有3個產(chǎn)品超過十億美元，都是復方制劑，其中2個來自吉利德，1個來自艾伯維。

臨床上需要多種不同機制同時用藥治療的適應癥，開發(fā)相同用藥途徑的固定劑量復方制劑可提高患者的依從性，然而這需要患者已經(jīng)服用其中一個單方，這意味著這個單方要不就是一線常規(guī)用藥，要不就是企業(yè)擁有較強的市場能力讓大部分患者都服用自己的產(chǎn)品。此外，企業(yè)最好擁有組合物中化學成分及對應適應癥的專利權(quán)，以規(guī)避仿制藥廠家和競爭對手仿制的風險。

04潛藏重磅炸彈的幾個關(guān)鍵領(lǐng)域

1）阿爾茨海默?。ˋD）

癡呆是由于多種原因引起的以認知功能缺損為主要臨床表現(xiàn)、伴有精神行為癥狀，導致日常生活能力下降的一組獲得性智能損害，多見于老年人，其中最常見的類型是阿爾茨海默?。ˋD），其次為血管性認知障礙或癡呆。2013年底我國65歲以上人口已達1.32億，按7.8%的癡呆患病率和4.8%的AD患病率估算，我國癡呆患者約為1000萬，其中AD患者約600萬。

以廣義的癡呆癥來估算，全世界共有4400萬AD病人，每年預計花費6040億美金的醫(yī)療費用（包括醫(yī)護人員，護工等的花費）。在發(fā)達國家，阿爾茨海默癥是耗費社會財政補助的主要疾病之一。以美國為例，阿爾茨海默癥是第六大致死病因，每66秒就有一例確診；而每年的全社會花費就高達2590億美金。

由于阿爾茨海默病對病人和社會巨大的負擔，并且目前仍沒有有效的治療手段，目前已經(jīng)批準的藥物均是減緩阿爾茨海默癥臨床癥狀的藥物。

2002年以來，制藥企業(yè)先后投入2000多億美元用于AD新藥研發(fā)，然而，在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個，藥品研發(fā)失敗率高達99.6%。藥品研發(fā)失敗的原因在于上述藥品是基于淀粉樣蛋白理論開發(fā)的。淀粉樣蛋白理論認為，大腦中淀粉樣蛋白β的積累是癡呆癥和認知損傷的原因。然而，生物基因試驗和許多其他預防或清除淀粉樣蛋白的藥物試驗顯示，即使用于早期阿爾茨海默病患者也未能改善認知能力。

發(fā)病機制不明確、發(fā)病原因復雜、病程長且發(fā)病隱秘等是當前AD藥品研發(fā)的主要困境。但無論如何，只要全球任何一家公司如果能夠研發(fā)出延緩AD進展的藥物，將是一個“超級重磅炸彈”。

2）非酒精性脂肪肝炎/肝纖維化

非酒精性脂肪肝炎（NASH）藥物治療的潛力巨大。、NASH往往是肥胖疾病導致，屬于一種脂肪肝疾病。單在美國患該病的人數(shù)就超過1600萬。此外，非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是一種以肝臟脂肪含量高為特征的先兆疾病，它可能影響美國約8000萬人。

中國近年來的發(fā)病率也越來越高，來自上海和北京的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年間由15%上升至31%以上。在肝活檢檢查證實，NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。有報道指出，2016年中國約有2.4億NAFLD人群，到2030年，預計NAFLD人群將增加到約3.1億，其中患有肝硬化的患者將達到約230萬。

NASH已知的主要發(fā)病因素包括肥胖、2型糖尿病、高血脂及高血壓等代謝綜合征。但業(yè)界對NASH的診斷仍舊依賴于肝臟活檢評估，全球范圍內(nèi)也尚未出現(xiàn)針對該適應癥的治療藥物獲批上市。從治療目的來說，主要是控制肥胖、2型糖尿病及高脂血癥等相關(guān)疾病的進展，而體重管理通常被選為NASH的首要治療方案。

近年來NASH新藥成為業(yè)界新的熱點，業(yè)界認為其市場潛力為350億美元。國內(nèi)進口藥企和國內(nèi)藥企的NASH之戰(zhàn)很有可能會與PD-1大戰(zhàn)的情形相似，先上市總有先發(fā)優(yōu)勢但前提是能在國內(nèi)成功上市。

3）缺血性腦卒中

缺血性卒中是各種原因引起的腦部血液供應受阻，導致局限或全面性腦功能和/或結(jié)構(gòu)損害，主要包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦梗死和腦栓塞。卒中是中國的首位死因。

我國現(xiàn)存卒中患者超過700萬，居血管性疾病之首。每年新發(fā)病例100-200萬，校正年齡后卒中年發(fā)病率為（116-219）/10萬，年病死率為（58-142）/10萬，幸存者中遺留不同程度殘疾者占70-80%。

急性缺血性腦卒中的治療主要以保守的藥物治療為主，其治療策略主要集中在以下兩個方面：一是改善腦血循環(huán)為目的的治療，二是使用神經(jīng)保護劑以保護神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)和功能為目的的治療。然而，臨床實踐中針對上述兩種治療策略可供選擇的藥物卻非常有限。

改善腦血循環(huán)的措施主要有溶栓、抗血小板、抗凝、降纖和擴容等方法。2018年共有6個產(chǎn)品進入“十億俱樂部“。缺血性腦卒中目前唯一有效的治療方法是rt-PA溶栓治療，但受其嚴格的時間窗和適應癥、禁忌癥的限制，目前我國符合rt-PA溶栓治療的病人不足1%。

我國臨床中用于治療腦卒中的神經(jīng)保護劑有依達拉奉，尼莫地平和馬來酸桂哌齊特。雖然神經(jīng)保護劑治療急性缺血性腦卒中已歷時30多年，但多年積累的臨床結(jié)果卻令人失望。隨著國內(nèi)對神經(jīng)保護劑作為重點監(jiān)測藥物來管控，未來我國神經(jīng)保護劑的市場會下滑。

綜上所述，如果能開發(fā)能優(yōu)于已上市治療急性缺血性腦卒中的藥物，這個領(lǐng)域可治療的藥物有限，成為重磅炸彈的可能性非常大。